Dall’Assemblea del 14 Dicembre, le relazioni mediche (prima parte)
Domenica 14 Dicembre 2025, in
seconda convocazione, si è svolta l’Assemblea Ordinaria dei soci
dell’Associazione Pugliese per la Retinite Pigmentosa – Organizzazione di
Volontariato. La riunione ha avuto luogo presso l’Aula universitaria “Luigi
Cardia” della Clinica Oculistica del Policlinico di Bari.
Sono stati presenti il Dott.
Ugo Procoli, Presidente del nostro Comitato Scientifico Regionale, la Dott.ssa
Patrizia Lastella, la Prof.ssa Nicoletta Resta e il Prof. Francesco Boscia. Se
pur assenti, non sono mancati l’abbraccio affettuoso del Fondatore della nostra
Organizzazione, il Prof. Matteo Bracciolini, ed il caro saluto del Dott.
Vincenzo Lorusso.
I lavori hanno avuto inizio
con il saluto del Presidente dell’A.P.R.P., Dott. Gianfranco Taurino, il quale
ha ringraziato tutti i presenti, in particolar modo i medici relatori per la
loro generosa disponibilità. Ha rivolto il suo saluto e ha espresso la sua
gratitudine, altresì, al Garante della Disabilità dell’Ente Regione Puglia,
Prof. Antonio Giampietro, e ai Presidenti regionale e provinciale dell’Unione
Italiana dei Ciechi e degli Ipovedenti, rispettivamente Paolo Lacorte e Vito
Mancini.
In questa newsletter, vi
riportiamo le relazioni delle genetiste. Farà seguito il contenuto dell’esposizione
del Prof. Boscia.
(Inizio relazioni,
prima parte)
Il Dott. Procoli saluta i
convenuti e sottolinea che questo appuntamento è un’occasione “molto ghiotta”
per fare il punto della situazione su quello che è lo stato dell’arte
nell’ambito delle distrofie retiniche sia dal punto di vista clinico che dal
punto di vista genetico. Introduce perciò i relatori di altissimo livello che
aggiorneranno su tutte le novità più recenti. Presenta la prima relatrice, la Dott.ssa
Lastella, che è specializzata in genetica medica, lavora al fianco della Prof.ssa
Resta ed è il punto di riferimento quotidiano nell’attività clinica per i
pazienti con distrofie retiniche che si rivolgono al Policlinico.
La dott.ssa Patrizia Lastella porge un saluto e ringrazia per questo invito.
Propone di tenere una lezione minima di genetica per capire quali e quante
siano le distrofie retiniche, quali siano i geni responsabili di queste
patologie, come si trasmettano e a cosa servano una consulenza genetica e un
test genetico. Si parla di un calderone di patologie, che vengono definite
distrofie retiniche ereditarie. Si tratta di un gruppo eterogeneo sia da un
punto di vista genetico che da un punto di vista clinico e all’interno di
questo insieme enorme le patologie vengono sottoclassificate in base a quale
fotorecettore o quale strato retinico rimangano primariamente coinvolti. Si
hanno dunque due estremi: le distrofie dei bastoncelli e le distrofie maculari.
All’interno di questi gruppi, ce ne sono altri divisi in base alla gravità: la
forma più grave è l’Amaurosi congenita di Leber che, come dice la parola
stessa, è una patologia che coinvolge l’occhio sin dai primi anni di vita, ma
vi sono anche altre forme che invece sono più stabili nel tempo come la Cronotopsia.
Se c’è un coinvolgimento dei bastoncelli, primariamente viene persa la visione
periferica; se c’è un coinvolgimento centrale, quindi una distruzione dei coni,
si presentano la Stargardt e la Best. Il gruppo più rappresentativo è quello
delle retiniti pigmentose, con la prevalenza di 1 a 3000 e 1 a 5000 circa. È il
gruppo più rappresentato perché solo per le retiniti pigmentose finora sono
stati descritti circa 90 geni e se ne aggiungono continuamente. Quindi è la
forma più eterogenea dal punto di vista genetico perché più geni sono
responsabili della stessa forma di malattia. Di contro, si ha varietà
fenotipica, cioè clinica: stesso gene può dare malattie diverse perché a
seconda del tipo di mutazione, di variante, o della zona del gene in cui la
variante cade, si possono avere quadri clinici differenti; per esempio, la
rodopsina può dare una forma di Retinite Pigmentosa autosomica dominante così
come la cecità notturna (incapacità di adattamento esclusivamente di notte) che
sono due patologie, anche per gravità, completamente diverse.
Si hanno anche forme
ereditarie isolate e forme ereditarie sindromiche. Ci si concentra su quelle
forme isolate in cui essenzialmente è coinvolta soltanto la visione. Le forme
ereditarie sindromiche sono la Usher, dove c’è anche il coinvolgimento
dell’orecchio, o altre forme in cui ci sono altre caratteristiche come il
ritardo cognitivo, l’obesità, o ancora la mucopolisaccaridosi che nelle forme
attive può portare alla RP.
Le retiniti pigmentose si
trasmettono con diverse modalità: abbiamo le forme autosomiche dominanti in cui
è sufficiente che una sola copia del gene sia alterata affinché la malattia si
manifesti, le forme autosomiche recessive in cui entrambe le copie del gene
devono essere mutate affinché la malattia si palesi, e infine una forma più
rara di RP che è la forma legata al cromosoma X, solitamente in forma recessiva
è rara, ma è anche quella che ha l’evoluzione più grave.
Nei sei anni di attività al
Policlinico, si è fatta consulenza a circa 130 pazienti, di cui la maggior
parte presenta una forma di retinite pigmentosa autosomica recessiva nel numero
di 36 casi; nella casistica, dopo la Retinite Pigmentosa, si verificano 26 casi
di Usher e infine casi di Maculopatia di Best che è ancora più rara, fino a
forme meno gravi come la cecità notturna. Vi sono ancora una decina di casi
circa in analisi. In un 10-12% dei casi non si sono trovate varianti
nell’analisi molecolare perché probabilmente si tratta di forme di
pseudoretinite, cioè non forme ereditarie ma forme dovute ad altre condizioni
come infezioni o esposizione a metalli pesanti. Questi casi di solito
riguardano persone di età avanzata. Il primo gene caratterizzato dalla Retinite
Pigmentosa risale al 1984. In questi anni la situazione è in crescendo: si è
arrivati solo per le retiniti ad individuare 90 geni. Si può immaginare cosa
significhi analizzare singolarmente 90 geni: è un’impresa ardua. Il fattore
positivo è che oggi è possibile eseguire dei test genetici altamente sensibili,
ma soprattutto con tempi ristretti perché ci sono metodiche nuove. Quella che
viene utilizzata nell’Unità Operativa in esame è l’esoma clinico: si tiene una
persona in analisi molto brevemente per una serie di geni, cioè per l’esoma che
è la parte codificante del nostro genoma. La macchina restituisce il risultato
e i bioinformatici e biologi filtrano questi dati in base all’indicazione che i
genetisti danno loro: per la Retinite Pigmentosa, per la Stargardt, etc. Questo
consente di abbreviare i tempi a qualche mese. Il test genetico serve a
definire la patologia, la prognosi, quindi l’aggressività di quella forma, il
tipo di ereditarietà.
Il Dott. Procoli passa la
parola alla Prof.ssa Resta.
La Prof.ssa Resta ringrazia il
Consiglio Direttivo per l’invito e perché l’Associazione ha fatto anche dono di
una borsa di studio al Policlinico che è estremamente utile per poter ampliare
l’équipe medica con una persona in più e comunque aiutarla nella ricerca.
Sottolinea che ancora si ignorano molte informazioni sulle patologie in esame e
che, sebbene le distrofie retiniche, in particolare le retiniti pigmentose,
siano paradigmatiche per certi aspetti in quanto sono un ventaglio di
trasmissioni, è anche vero che esistono tante piccole varianti dove ciascuna
può in combinazione in ognuno di noi giustificare un rischio aumentato per
determinate patologie e spiegare tutte quelle situazioni in cui si ha, a parità
di alterazione, un’espressione fenotipica diversa, quindi un esordio più
precoce o un esordio più tardivo. Va marcato che la genetica in questi anni è
in grande fermento, ci sono vari approcci che sono una porta d’ingresso perché
permettono di far accedere i pazienti a un ventaglio di terapie, quindi si può
dire che questo è un vero e proprio cantiere dove si lavora continuamente. Dal
punto di vista genetico si procede all’identificazione dell’alterazione: è
soltanto il punto di inizio imprescindibile perché consente poi di dare delle
indicazioni ai clinici per le possibili terapie. Non si sta parlando di
miracoli, però il fatto che ci siano tantissimi studi sperimentali significa
che c’è tantissimo lavoro che si sta realizzando e si stanno raggiungendo dei
progressi che erano prima inimmaginabili, come la terapia genica: la
possibilità di inserire in un “taxi” biologico un gene buono per poter
sopperire alla funzione mancante per farlo arrivare nelle cellule; un requisito
essenziale è che le cellule siano vive perché questo “taxi” si deve mantenere
attivo e deve continuare a produrre questa proteina. Non si può però pensare di
poter applicare questo metodo per tutte le patologie perché i frammenti di DNA,
i geni, spesso sono molto grandi e non trovano passaggio; tuttavia, ci sono dei
grossi miglioramenti: nel caso della sindrome di Usher, un gene molto grande
nella forma può essere addirittura spezzettato, si può quindi fare in modo che
con due vettori diversi il gene diviso in due possa arrivare direttamente alla
cellula; combinati questi due virus, essi possono dare origine alla proteina.
Questi sono alcuni degli esempi che in qualche modo rendono veramente
ottimisti. Si parte con l’identificare il difetto per arrivare poi ad
ipotizzare delle possibilità. Del resto, ciò succede anche per le sindromi tumorali:
l’oncologo ha un set di farmaci e può intervenire con terapie diverse in tempi
differenti. Anche per le distrofie retiniche sarà così. Ci sono dei farmaci o
comunque delle terapie cellulari che permetteranno di trapiantare delle cellule
staminali che sono ancora in fasi molto precoci, le cosiddette fasi 1 e 2 che
sono fondamentali prima di far sì che un trattamento possa essere esteso a
tutti i pazienti, fasi che consentono di valutare la sicurezza di quello che si
sta facendo e quella che è l’efficacia prima di passare alla fase 3, che è
quella che permette a un numero ampio di pazienti di poter usufruire di quel
farmaco oppure di poter utilizzare quel determinato virus modificato per una
terapia genica.
C’è poi l’aspetto che riguarda l’ortogenetica: è veramente affascinante
proprio perché noi abbiamo tantissimi geni, tantissime mutazioni e non ci si
può illudere di procedere su qualsiasi gene o mutazione, quindi avere vari
approcci utilizzando per esempio delle proteine fotosensibili che possono essere
iniettate sempre attraverso un virus si rivela utile. Ancora in fase clinica
1-2 è l’approccio in cui è possibile veicolare quello che fa il caporeparto,
una sorta di master regolatore che dà istruzioni per l’espressione di una serie
di geni e che potrebbe essere utilizzato nelle forme più avanzate, quindi
laddove non è possibile intervenire direttamente sulla mutazione.
La Prof.ssa Resta punta a creare
un registro pazienti perché nel momento in cui si inseriscono i loro dati, si
riesce a caratterizzare dal punto di vista molecolare e clinico la situazione
medica degli stessi. Quando le terapie si renderanno disponibili, il registro
faciliterebbe l’intercettazione delle persone a cui somministrarle; inoltre sarebbe
uno prezioso strumento per fare studi sulla relazione fenotipo-genotipo e così
via che possono essere utili per capire la storia naturale di queste patologie per
arrivare ad un’applicazione nella pratica clinica.
(Fine relazioni, prima
parte)
di Maria Colucci
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